martes, 3 de junio de 2008

PROPIEDADES QUIMICAS DE LA VANCOMICINA


Origen

La vancomicina es un antibiótico producido por Streptomices orientalis, un actinomiceto aislado de muestras de suelo obtenidos en Indonesia y la India.

Estructura química

Es compleja y distinta de la de todos los otros grupos. Son compuestos de peso molecular muy elevado. La estructura central es un heptapéptido. Ambos compuestos - vancomicina y teicoplanina - se diferencian en los aminoácidos situados en posición 1 y 3 y en algunos de los sustituyentes laterales de los residuos aromáticos.

Mecanismo de acción

Son antibióticos de espectro restringido fundamentalmente a bacterias gram positivas.Actúan al nivel de la biosíntesis de la pared celular de bacterias en división, inhibiendo la síntesis del peptidoglicano en su segunda fase, un estadío previo al momento de acción de los betalactámicos, por lo que no hay resistencia cruzada ni competencia por los sitios de unión. Secundariamente la vancomicina actuaría por otros mecanismos como es la afectación de la permeabilidad de la membrana citoplasmática e inhibición de la síntesis de ARN, que se ejerce después que el fármaco se unió al peptidoglicano.Otros glucopéptidos que están en estudio tendrían otros mecanismos de acción.

Mecanismos de resistencia

Se debe a la síntesis de proteínas de membrana incapaces de unirse a estos antibióticos. Se describen 3 tipos principales de resistencia en Enterococcus spp.:
resistencia de tipo van A. Es de alto nivel, inducible por glucopéptidos, plasmídica y transferible. Se observa especialmente en Enterococcus faecium y en menor medida en E. faecalis. Produce resistencia cruzada entre los 2 glucopéptidos. Fármacos en investigación como quinupristin - dalfopristin serían útiles para tratar infecciones por Enterococcus spp. portadores de este gen.
resistencia de tipo B. Es de bajo grado, inducible, cromosómica y no transferible. Suele afectar sólo a vancomicina. Se ha observado especialmente en E. faecium y menos en E. faecalis;
resistencia de tipo C es de bajo grado, cromosómica, no transferible y con poca repercusión clínica. Es sólo para vancomicina.
Se han encontrado cepas de Staphylococcus spp. resistentes, especialmente coagulasa negativo frente a teicoplanina. Se han descrito cepas de S. aureus tolerante a vancomicina, y algunos resistentes a teicoplanina. In vitro se ha podido transferir la resistencia de E. faecium a S. aureusEsas cepas de Enterococcus spp. y Staphylococcus spp. resistentes o tolerantes a vancomicina han sido descritas en diversos países, en general en pacientes sometidos a tratamientos prolongados con antibióticos, largas estadías en hospitales o insuficiencia renal crónica en hemodiálisis. La mayoría de las veces corresponden a resistencia de tipo van A. Las estrategias para limitar la diseminación de estas cepas se basan en educación del personal, políticas de aislamiento de los pacientes infectados o colonizados, mejora en los sistemas de detección de estos gérmenes y restricciones en el uso de vancomicina.

Espectro de actividad

Son antibióticos bactericidas, de espectro reducido, activos frente a cocos y algunos bacilos grampositivos, aerobios y anaerobios. La vancomicina inhibe al crecimiento de la mayoría de las cepas de S. aureus y Staphylococcus coagulasa negativo (tanto cepas meticilino-sensibles como meticilino-resistentes). Todas las cepas de Streptococcus beta hemolítico, S. viridans, Streptococcus pneumoniae son sensibles a vancomicina. Pero es sólo bacteriostático frente a cepas de Enterococcus. Se requieren niveles de 100 microgramos/ml o mayores para ejercer efecto bactericida frente a E. faecium y E. faecalis, mientras que se necesitan niveles de 2 microgramos/ml para tener acción bactericida frente a cepas de Staphylococcus, sea meticilino-sensibles o meticilino-resistentes. Excluyendo a cepas de Enterococcus que muestran resistencia frente a gentamicina, la combinación de vancomicina + gentamicina es bactericida frente a la gran mayoría de las cepas de este germen. También es activo frente a cepas de Corynebacteruim, Listeria monocytogenes, Peptococcus spp., Peptoestreptococcus, Clostridium y Bacillus spp., aunque se han reportado fallas en el tratamiento de infecciones por Listeria monocytogenes. La susceptibilidad frente a Lactobacilus y Actinomyces spp. a vancomicina es variable. Prácticamente todos los bacilos gramnegativos y micobacterias son resistentes a vancomicina, asi como ciertos gram positivos (Pediococcus, Leuconostoc y otros)

Propiedades farmacocinéticas y farmacodinamia

Se absorben mal por el tracto gastrointestinal, excretándose en grandes cantidades por las heces y detectándose solo pequeñas cantidades en suero. Por eso la vía de administración es la parenteral, salvo que se quiera obtener una acción local. Sin embargo en presencia de enfermedad inflamatoria intestinal aumenta la absorción de vancomicina oral, habiéndose observado en el caso de algunas colitis pseudomembranosas tratadas con el antibiótico oral, que vancomicina alcanza niveles terapéuticos en plasma, especialmente si el enfermo tiene insuficiencia renal. La teicoplanina puede darse por vía i.m., no así la vancomicina que es muy irritante para los tejidos. La vancomicina difunde bien en los líquidos orgánicos y penetra bien en los tejidos. También lo hace a través de las serosas como pleura, pericardio, sinovial y peritoneo. Solo una pequeña cantidad aparece en la bilis luego de su administración i.v. Aunque pueden obtenerse niveles terapéuticos en LCR de pacientes con meninges inflamadas, en pacientes con meninges normales la concentración en LCR es baja. El 55% se une a proteínas plasmáticas y la vida media en pacientes con función renal normal es de 6-8 horas. En casos de anuria la vida media se prolonga a 7,5 días. Después de la administración intravenosa 70 a 90% de la dosis es excretada incambiada por filtración glomerular en un periodo de 24 hs. Debe ajustarse la dosis en presencia de insuficiencia renal. Como el hígado también puede estar implicado en la eliminación de la vancomicina, se aconseja disminuir las dosis en pacientes con insuficiencia hepatocítica severa. La vancomicina no es removida por hemodiálisis ni por diálisis peritoneal, pero métodos de diálisis con altos flujos pueden remover grandes cantidades de la droga. La combinación con gentamicina es sinérgica contra cepas de S. aureus y Enterococcus. El efecto postantibiótico de la vancomicina es de 1,5 a 3 horas. Su actividad es tiempo-dependiente es decir que se relaciona con el tiempo en que sus concentraciones se mantienen por encima de la CIM para el germen.